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晚期一线调整未达预期，改日路在何方？

撰文 | Key

小序

2025年欧洲内科学会（ESMO）年会于10月17日至21日在德国柏林恢弘召开。行为内行肿瘤诊疗限度的泰斗学术嘉会，本届ESMO年会蕴蓄了盛大国外顶尖学者，共同探讨癌症调整的新地点与发展机遇。

会议时辰，法国里昂第一大学Philippe Merle训诫论说了TRIPLET肝细胞癌（HCC）征询II期部分的最新完毕[1]。该征询旨在评估在阿替利珠单抗（ATEZO）纠合贝伐珠单抗（BEV）的基础上，加用伊匹木单抗（IPI）行为弗成切除晚期肝细胞癌（uHCC）患者一线调整的疗效与安全性，从而探索双免疫纠合抗血管生成调整在改善晚期肝细胞癌患者生计结局方面的潜在价值。会后，医学界十分邀请行为该征询主要征询者的Philippe Merle训诫为咱们深刻解读本征询的临床价值与改日真理。

医学界：

从当今公布的数据来看，与历史数据比拟，“三联疗法”展现了哪些令东说念主饱读吹的疗效信号？咱们是否不雅察到了总生计期或无推崇生计期的早期积极趋势？是否有特定的患者亚群获益尤为显耀？

★Philippe Merle训诫：

依据现时的临床调整指南，针对顺应接管调整的肝细胞癌患者，ATEZO纠合BEV是圭臬的调整有打算。在具相关键真理的III期临床测验IMbrave150中，双药纠合有打算展现出了细腻的疗效，客不雅缓解率（ORR）约为30%，中位总生计期（mOS）约为19个月[2]。

鉴于上述情况，在本项征询中，咱们开展了一项探索性征询，尝试在ATEZO与BEV双药纠合的基础上增多IPI，盼愿能够将客不雅缓解率进一步进步至35%，并最终改善患者的OS。在征询联想方面，咱们建立了对照组和测验组，其中对照组摄取ATEZO+ BEV这仍是典的双药有打算，而测验组则摄取ATEZO+BEV+ IPI三联有打算。

然而，经过严谨的数据分析和征询不雅察，令东说念主缺憾的是，与双药纠合有打算比拟，咱们并未发现三联有打算在疗效方面呈现出具有积极真理的信号概念，非论是OS如故PFS，均未不雅察到早期积极趋势，同期也莫得发现特定的患者亚群能够从三联疗法中获取尤为显耀的获益。

医学界：

三联有打算的毒性类似是临床关防卫心，在测验践诺中，团队是否在剂量探索、毒性分层顾问方面碰到挑战？这些问题通过哪些战略得到惩处？

★Philippe Merle训诫：

在本测验中，测验组三联有打算摄取ATEZO 1200mg+BEV 15mg/kg+IPI 1mg/kg。此历程剂量探索与毒性分层顾问面对诸多挑战。领先，在剂量探索方面，详情三联有打算低剂量不易。因三联有打算触及三种不同机制药物，相互作用复杂，需兼顾协同抗肿瘤与幸免严重毒性，要靠遍及前期数据和及时监测动态调整，最终才详情此安全低剂量。其次，毒性分层顾问方面，此剂量下3-4级调整相关不良事件发生率略有升高，多为免疫介导性响应，如免疫相关性肺炎、肝炎等，与传统化疗不良响应不同，顾问难度大。

针对这些问题，征询团队采选灵验战略。一朝发现患者出现免疫介导性不良响应，立即凭证指南保举的有打算进行处理，如使用糖皮质激素进行免疫阻拦调整，调整药物剂量或暂停用药等。通过这些设施，灵验地舍弃了免疫介导性不良响应的进一步发展，保险了患者的安全。同期，两个调整组均有BEV相关毒性响应，部分患者出现3级以，这是BEV本人作用所致。针对这一问题，征询团队在测验前对患者进行了全面的评估，筛选出出血风险较低的患者入组。在测验历程中，加强对患者消化说念症状的监测，一朝发现出血印象，立即采选相应的止血设施，并凭证出血的严重进程调整调整有打算。通过这些空洞设施，最猛进程地裁减了BEV相关毒性反冒昧患者的影响，确保了测验的凯旋进行。

医学界：

基于TRIPLET HCC征询的遵循，您以为下一步的要津征询地点是什么？

★Philippe Merle训诫：

针对后续的要津征询地点，咱们经过审慎分析与研讨，以为存在两条颇具后劲的探索旅途。其一，咱们不错延续对PD-1阻拦剂、抗血管生成药物与IPI三联有打算的深刻征询。在过往的征询基础上，筹商将IPI的剂量进步至3mg/kg。从表面层面来讲，恰当提高IPI剂量省略能够进一步激活免疫系统，增强三联有打算全体的抗肿瘤活性，从而为患者带来更优的调整效果。然而，咱们也必须澄清地意志到，剂量的增多极有可能引发一系列耐受性问题。更高的剂量可能使患者面对更严重的不良响应，如免疫相关的不良响应的发生率和严重进程可能高潮，包括但不限于结肠炎、肝炎、肺炎等，这可能会影响患者的调整盲从性和生活质地，以至导致部分患者无法陆续完成调整。因此，若选拔这一征询地点，如安在提高疗效的同期灵验顾问耐受性问题，将是征询历程中需要重心攻克的贫苦。

其二，咱们应积极开拓全新的征询旅途。这不错通过深刻探索免疫系统的其他作用靶点来杀青。免疫系统是一个复杂而精密的网罗，除了当今已知的PD-1等靶点外，还有很多尚未被充分挖掘的潜在靶点。通过征询这些新靶点，咱们有望开采出更具针对性和灵验性的免疫调整药物。另外，寻找增强抗肿瘤免疫应答的新阶梯亦然至关进犯的。举例，征询奈何优化免疫细胞的激活和浸润历程，或者探索新式的免疫调整剂，以激勉机体更纷乱的免疫响应来抵抗肿瘤。这种开拓性的征询省略能够为肝细胞癌的调整带来毁坏性的推崇，为患者提供更多的调整选拔和更好的预后。

要而论之，下一步的征询需要在延续现存有打算探索与开拓全新旅途之间进行量度与抉择，或者也不错筹商将两者有机蛊卦，以鼓动肝细胞癌调整限度的不竭发展与跳动。

参考文件：

[1] Philippe Merle，et al.Adding ipilimumab (IPI) to atezolizumab (ATEZO) plus bevacizumab (BEV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) in first-line systemic therapy (1L): PRODIGE 81/FFCD 2101-TRIPLET HCC.2025 ESMO.1471MO.

[2] Qin S, Ren Z, Feng YH, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 Randomized, Open-Label IMbrave150 Study. Liver Cancer. 2021 Jul;10(4):296-308.

本文开始：医学界肿瘤前沿

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